Farmakološke značilnosti deksmedetomidina in njegova uporaba pri pooperativnem deliriju pri starejših bolnikih

Postoperativni delirij se nanaša na delirij, ki se pojavi pri bolnikih po kirurških posegih. Njene glavne značilnosti so motnje ravni zavesti in kognitivne okvare, z velikimi nihanji v stanju in relativno kratkim trajanjem bolezni. Deksmedetomidin (DEX) je nova vrsta sedativnega hipnotičnega zdravila, ki ima učinke zaviranja simpatičnega živčnega sistema, sedacije, zmerne analgezije, zmanjšanja odmerka anestetika in zmanjšanja pooperativnega delirija.

V zadnjih letih se deksmedetomidin vse pogosteje uporablja pri preprečevanju in zdravljenju pooperativnega delirija (POD) pri starejših bolnikih. Ta članek povzema in povzema farmakološke značilnosti deksmedetomidina in z njim povezanih aplikacij pri pooperativnem deliriju pri starejših bolnikih. Delirij je pogost zaplet po večji operaciji. Po literaturi je incidenca pooperativnega delirija pri starejših bolnikih, starejših od 65 let, kar 54,4 %, bistveno višja od hudih pooperativnih zapletov, kot sta miokardni infarkt in odpoved dihanja.

Pojav pooperativnega delirija ima lahko vrsto neželenih učinkov na bolnike, vključno s podaljšanim bivanjem na oddelku intenzivne nege, povečanimi stroški hospitalizacije, povečano pojavnostjo perioperativnih zapletov in dolgoročnim upadom kognitivnih funkcij. Deksmedetomidin je visoko selektivno zdravilo, agonist receptorjev α 2, ki lahko deluje na centralni in periferni živčni sistem ter ima dobre anti-anksiozne, sedativne hipnotične, zmerne analgetične in druge učinke. V klinični praksi se pogosto uporabljajo kot sedativni adjuvansi za intubacijo sapnika pri kirurških bolnikih, vzdrževanje anestezije in mehansko prezračevanje pri bolnikih na intenzivni negi.

Številna literatura potrjuje, da ima deksmedetomidin protivnetne in nevroprotektivne učinke, ki lahko učinkovito ublažijo cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo in zmanjšajo incidenco pooperativnega delirija. Nedavna študija je pokazala, da lahko v s placebom nadzorovani študiji deksmedetomidina in fiziološke raztopine uporaba deksmedetomidina zmanjša incidenco pooperativnega delirija pri starejših bolnikih, ki so podvrženi nesrčnim operacijam, za 50 % v primerjavi s kontrolno skupino. Ta članek povzema vrsto ustreznih informacij o farmakoloških značilnostih deksmedetomidinijevega klorida in njegovi uporabi pri pooperativnem deliriju pri starejših bolnikih, da bi zagotovil bolj celovite smernice pri kliničnem delu.

1. Pooperativni delirij

Pooperativni delirij je možganska disfunkcija, ki jo povzročajo različni dejavniki, vključno z visoko starostjo, predoperativno kognitivno okvaro, komorbidnostmi z drugimi boleznimi in travmatičnim stresom, ki lahko povečajo pojavnost pooperativnega delirija. Pooperativni delirij se kaže predvsem kot motnje ravni zavesti, pomanjkanje pozornosti in kognitivne motnje. Njegove klinične manifestacije imajo dve različni značilnosti, in sicer akuten začetek in nihajoč potek bolezni. Akutni nastop se nanaša na nenaden pojav simptomov v nekaj urah ali dneh.

Nihanja v stanju se nanašajo na simptome, ki se pogosto pojavijo, izginejo, poslabšajo ali ublažijo v 24 urah, z znatnimi nihanji in vmesnim obdobjem budnosti. Incidenca pooperativnega delirija pri starejših bolnikih je visoka, vendar so klinične študije pokazale, da je 40 % pooperativnega delirija mogoče preprečiti. Pri bolnikih, ki so že imeli pooperativni delirij, se je treba držati načela zgodnjega odkrivanja in zdravljenja, pri čemer si je treba čim bolj prizadevati zmanjšati izraženost delirija in skrajšati trajanje pojava delirija. Trenutno ni jasnega soglasja o patogenezi delirija. Široko raziskane in priznane teorije vključujejo teorijo vnetnega odziva, teorijo odziva na stres, teorijo cirkadianega ritma in holinergično teorijo.

2. Farmakološke značilnosti deksmedetomidina

Deksmedetomidin, kemijsko ime 4- [(1S) -1-(2,3-dimetilfenil) etil] -1H-imidazol, je desnosučni enantiomer medetomidina in je pogosto uporabljena visoko izbrana izbira v klinični praksi agonisti adrenergičnih receptorjev α 2 imajo anti-anksiozni, sedativni, hipnotični in analgetični učinek.

2.1 Učinki na centralni živčni sistem: Sedativni in hipnotični učinki deksmedetomidina se kažejo z njegovim delovanjem na receptorje locus coeruleus α 2 v možganskem deblu, kar povzroči fiziološke odzive spanja. Analgetični učinek deksmedetomidina se doseže z delovanjem na locus coeruleus, hrbtenjačo in periferne organe α, ki se izvajajo preko 2 receptorjev.

Študija o operaciji možganskega tumorja je pokazala, da lahko sedativni in analgetični učinki deksmedetomidina zmanjšajo možgansko presnovo in cerebralni pretok krvi pri bolnikih z možganskimi tumorji, znižajo intrakranialni tlak, olajšajo zgodnjo ekstubacijo po operaciji ter tudi zmanjšajo uporabo anestetikov in opioidov . Poleg običajnih sedativnih, hipnotičnih, anti-anksioznih in analgetičnih učinkov ima deksmedetomidin tudi določene nevroprotektivne učinke na možgane (mehanizem nevroprotektivnih učinkov deksmedetomidina bo podrobneje opisan v nadaljevanju).

2.2 Učinki na dihala: Deksmedetomidin ima blag učinek na dihala, hkrati pa deluje sedativno in hipnotično. Ta sedativni in hipnotični učinek je podoben fiziološkemu spanju, spremembe prezračevanja pa so podobne normalnemu spanju, zato je respiratorna depresija manjša. V poskusu, v katerem so primerjali koncentraciji remifentanila in deksmedetomidina v krvi in ​​vivo, je koncentracija deksmedetomidina v krvi dosegla 2,4 μG/L, zaviralnega učinka deksmedetomidina na dihanje niso opazili. Vendar lahko deksmedetomidin povzroči obstrukcijo dihalnih poti s sprostitvijo napetosti faringealnih mišic, zato je pri kliničnem zdravljenju še vedno potrebno natančno opazovanje, da se izognemo neželenim učinkom.

2.3 Učinki na srčno-žilni sistem: Učinki deksmedetomidina na srčno-žilni sistem se kažejo predvsem v upočasnjenem srčnem utripu in zmanjšanem sistemskem žilnem uporu, kar vodi do zmanjšanega minutnega volumna srca in hipotenzije. Učinek deksmedetomidina na krvni tlak se lahko kaže kot dvosmeren učinek, pri čemer nizke koncentracije deksmedetomidina znižajo krvni tlak, visoke koncentracije deksmedetomidina pa povečajo hipertenzijo.

Najpogostejši neželeni učinki deksmedetomidina so pojav srčno-žilnih neželenih učinkov, predvsem hipotenzije in bradikardije. Glavni razlog je, da deksmedetomidin stimulira srčne receptorje α 2 inhibira simpatični živčni sistem, kar vodi do refleksne bradikardije in pojava hipotenzije. Za neželene dogodke, kot sta hipotenzija in bradikardija, ki jih povzroča deksmedetomidin, metode zdravljenja večinoma vključujejo upočasnitev ali prekinitev infuzije zdravila, pospešeno nadomeščanje tekočine, dvigovanje spodnjih okončin in uporabo vazopresorskih zdravil (kot sta atropin in glukuronijev bromid). Poleg tega so raziskave pokazale, da ima deksmedetomidin tudi določen zaščitni učinek na ishemični miokard po okluziji koronarnega krvnega pretoka.

3. Uporaba in pomanjkljivosti tradicionalnih zdravil pri pooperativnem deliriju pri starejših bolnikih

3.1 Antipsihotična zdravila: Prejšnje študije so pokazale, da lahko nizki odmerki haloperidola zmanjšajo incidenco pooperativnega delirija pri starejših bolnikih na oddelku za intenzivno nego. Z razvojem diagnostične tehnologije in multicentričnih obsežnih raziskav v zadnjih letih so rezultati raziskav pokazali, da haloperidol ne more zmanjšati incidence delirija pri kritično bolnih starejših bolnikih, niti ne more izboljšati kratkoročne stopnje preživetja starejših bolnikov. ki so že doživeli pooperativni delirij. Haloperidol ima med uporabo neželene učinke na centralni živčni sistem in kardiovaskularni sistem, kot so reakcije zunajvretenčnega sistema, podaljšanje intervala QT, aritmija, hipotenzija itd. Zato v klinični praksi ni priporočljivo uporabljati te vrste zdravil kot rutinsko zdravljenje. za preprečevanje delirija.

3.2 Zaviralci holinesteraze: Čeprav je več študij pokazalo povezavo med holinergično pomanjkljivostjo in delirijem, je več študij pokazalo, da zaviralci holinesteraze ne vplivajo na preprečevanje pooperativnega delirija pri starejših bolnikih. Trenutno uporaba zaviralcev holinesteraze v klinični praksi ni priporočljiva za preprečevanje in zdravljenje pooperativnega delirija pri starejših bolnikih.

3.3 Benzodiazepini: To zdravilo se lahko uporablja za delirij, ki ga povzroči odtegnitev od alkohola ali odtegnitev od benzodiazepinov. Pri navadnih bolnikih z delirijem ali bolnikih z delirijem z visokim tveganjem, ki nimajo odtegnitve od alkohola ali benzodiazepinov, lahko uporaba tega zdravila poveča tveganje za delirij. Zato ni priporočljivo uporabljati te vrste zdravil za rutinsko zdravljenje delirija.

4. Uporaba in prednosti deksmedetomidina pri pooperativnem deliriju pri starejših bolnikih

4.1 Nevroprotekcija možganov: kot nova vrsta sedativa in hipnotika se deksmedetomidin vse pogosteje uporablja v klinični praksi. Hoffman et al. je prvič v poskusih na živalih ugotovil, da ima deksmedetomidin nevroprotektivni učinek na možgane, kar je lahko α 2-adrenergični antagonist atemizol. Randomizirano dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje Su et al. ugotovili, da lahko profilaktična uporaba nizkih odmerkov deksmedetomidina (0-1 na uro) μ G/kg učinkovito zmanjša incidenco delirija pri starejših bolnikih na intenzivni negi 7 dni po operaciji.

Carrasco et al. ugotovili, da lahko deksmedetomidin v primerjavi s haloperidolom skrajša čas bivanja in zmanjša incidenco delirija pri bolnikih brez mehanske ventilacije na oddelku za intenzivno nego. Trenutno obstaja veliko študij o zaščitnem mehanizmu deksmedetomidina na možganske živce. Veliko literature je potrdilo, da ima deksmedetomidin predvsem nevroprotektivne učinke na možgane z zaviranjem aktivnosti simpatičnega živčevja, zmanjšanjem koncentracije kateholamina, zaviranjem sproščanja glutamata in uravnavanjem apoptoze celic.

4.1.1 Zaviranje aktivnosti simpatičnega živčnega sistema: zmanjšanje koncentracije kateholamina: Deksmedetomidin lahko zavira aktivnost simpatičnega živčnega sistema in neposredno deluje na celična telesa in dendrite monoaminskih nevronov v možganih. Receptorji α 2 zmanjšajo sproščanje kateholaminov iz norepinefrina. živčnih končičev. Deksmedetomidin lahko zmanjša sproščanje vnetnih dejavnikov in citokinov pri endotoksinsko povzročenih šok podganah z zaviranjem simpatičnega živčnega sistema in zmanjšanjem stresnih odzivov v telesu. Deksmedetomidin lahko ublaži vaskularni spazem, ki ga povzroča subarahnoidna krvavitev pri kuncih, tako da zavira sproščanje kateholaminov v možganskem tkivu, in ima zaščitni učinek pri možganski poškodbi.

4.1.2 Uravnotežena koncentracija kalcijevih ionov: Zaviranje sproščanja glutamata: Ishemija in hipoksija lahko povzročita sproščanje ekscitatornih aminokislin (kot je glutamat) v možganih. Visoke koncentracije glutamata lahko povzročijo prekomerno vzbujanje receptorjev za N-metil-D-aspartat v nevronih, kar povzroči dotok kalcijevih ionov in aktivacijo od kalcija odvisnih proteaz, kar povzroči poškodbe citoskeleta in poškodbe prostih radikalov. Deksmedetomidin lahko aktivira presinaptično membrano α 2-AR, zavira napetostno odvisne kalcijeve kanale tipa N in neposredno zavira dotok kalcijevih ionov; Hkrati lahko odpre tudi navzven kalijeve kanale, depolarizira presinaptično membrano, posredno zavre dotok kalcijevih ionov in tako zavre sproščanje glutamata.

4.1.3 Regulacija celične apoptoze: Celična apoptoza je aktivna programirana smrt večceličnih organizmov, ki jo nadzoruje več genov, ki večinoma vključujejo kaspazo-1, kaspazo-3 itd. Ločen poskus je pokazal, da lahko deksmedetomidin zavira izražanje kaspaze-3, preprečiti njegov vpliv na dolgoročno nevrokognitivno funkcijo in ublažiti ishemično-reperfuzijsko poškodbo v pljučih podgan.

4.2 Zmanjšanje odmerka anestetika: deksmetomidin se v klinični praksi pogosto uporablja kot dodatek anestetiku in ima sinergističen učinek z inhalacijskimi anestetiki, propofolom, midazolamom in opioidi. Če se uporablja skupaj, lahko zmanjša odmerek drugih anestetikov. Glede na poročila iz literature lahko inhalacijski anestetiki, kot sta sevofluran in izofluran, povečajo prepustnost krvno-možganske pregrade (BBB) ​​in tako spodbujajo pojav in napredovanje pooperativnega delirija.

Deksmedetomidin aktivira receptorje α 2 centralnega živčnega sistema, lahko izboljša disfunkcijo hipotalamično hipofizno nadledvične žleze (HPA), oslabi stresni odziv in ublaži poškodbe senzoričnih in motoričnih sistemov po anesteziji s sevofluranom.

4.3 Vzdrževanje hemodinamske stabilnosti: Starejši bolniki, zlasti tisti s spremljajočimi boleznimi, kot sta hipertenzija in koronarna srčna bolezen, morajo med operacijo paziti na vzdrževanje hemodinamske stabilnosti, da se izognejo drastičnemu nihanju krvnega tlaka. Pri operaciji kraniotomije lahko močna bolečinska stimulacija aktivira simpatični živčni sistem, kar povzroči znatno zvišanje krvnega in intrakranialnega tlaka. Raziskave Sandersa in drugih so pokazale, da lahko dajanje deksmedetomidina bolnikom v splošni anesteziji, ki so podvrženi resekciji intrakranialnega tumorja, zmanjša huda hemodinamska nihanja med kraniotomijo, disekcijo lasišča in drugimi posegi ter zmanjša odmerjanje antihipertenzivnih zdravil.

5. Priporočena metoda in odmerjanje deksmedetomidina za pooperativni delirij pri starejših bolnikih

Dokazano je, da tako intraoperativna adjuvantna sedacija kot pooperativna sedacija na intenzivni negi z deksmedetomidinom zmanjšata incidenco pooperativnega delirija pri starejših bolnikih in skrajšata trajanje pooperativnega delirija. Evropska unija je odobrila deksmedetomidin za sedacijo pri odraslih bolnikih. Najpogostejši neželeni učinek infuzije deksmedetomidina je pojav srčno-žilnih dogodkov, predvsem hipotenzije in bradikardije. Pri klinični uporabi je treba posebno pozornost posvetiti pojavu hipotenzije in bradikardije pri bolnikih. Čeprav so takšne situacije v klinični praksi redke, jih je vseeno treba jemati resno in jih preprečiti, da ne bi povzročili srčnega zastoja. Pri starejših ljudeh se pogosto zmanjša delovanje ledvic. Pri uporabi deksmedetomidina, ki se večinoma izloča skozi ledvice, je treba razmisliti o počasni injekcijski obremenitvi 0,5 za časovno razporeditev μ G/kg, infundiranju več kot 10 minut ali brez obremenitve za preventivo.